El juego comienza revelando al personaje principal Aya Brea, la protagonista del juego original de Parasite Eve, que ahora tres años después del incidente de Nueva York, es una agente del FBI en su investigación y represión del equipo mitocondrial (MIST) que se envía en una misión urgente en el centro de Los Ángeles, donde ha habido informes de NMC. El primer capítulo en el juego pone a Aya en la posición de la investigación de la torre Acrópolis, donde encuentra un equipo completo de SWAT sacrificados y una infestación de NMC. Ella pronto descubre que el NMC puede tomar forma humana y, finalmente, se encuentra con un tipo diferente de criatura, un humanoide Artificial Neomitochondrial Creature (ANMC en siglas, ‘criatura artificial neomitocondrial’) del tipo gólem conocido como N.º 9. Ella se encuentra con este NMC tres veces. El gólem N.º 9 destruye la torre Acrópolis, pero Aya junto con su compañero Rupert Broderick, que ha estado en el lugar antes de que ella llegue, logran escapar en un helicóptero de la policía.

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